Progetti di ricerca in corso
Le proteine non strutturate come bersaglio terapeutico per le malattie neuromuscolari
Questo progetto affronta l'intricata interazione tra genetica, disfunzione cellulare e manifestazione clinica nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Le mutazioni associate alla SLA inducono la formazione di condensati citoplasmatici attraverso un processo chiamato “separazione di fase liquido-liquido” (LLPS), che tenteremo di interrompere progettando speciali peptidi e piccole molecole che interferiscano con le interazioni proteiche specifiche coinvolte nella separazione di fase, con l'obiettivo di prevenire la formazione di questi ammassi tossici. I risultati contribuiranno a progredire la nostra comprensione della SLA e potenzialmente ad aprire la strada a nuovi approcci terapeutici per mitigarne l'impatto.
Durata del progetto: 2024-2025
Costo del progetto: CHF 140'000
Nuovi fattori per la stabilizzazione delle sinapsi neuromuscolari
La sinapsi neuromuscolare svolge un ruolo fondamentale nella contrazione muscolare e, di conseguenza, nella salute dei muscoli scheletrici. In molte malattie neuromuscolari, questa connessione risulta alterata, con un impatto particolarmente significativo sui muscoli a contrazione rapida. La nostra ricerca ha rivelato che le sinapsi neuromuscolari producono fattori distinti a seconda che si trovino nei muscoli a contrazione lenta o veloce. Un aspetto particolarmente sorprendente è che questi fattori si riducono quando l’innervazione dei muscoli a contrazione rapida viene compromessa, un fenomeno caratteristico di molte patologie neuromuscolari. Nei modelli murini, abbiamo dimostrato che la riduzione di questi fattori nei muscoli è sufficiente a indurre alterazioni nella sinapsi neuromuscolare e nelle fibre muscolari a contrazione rapida. Tali alterazioni si traducono in deficit della forza di presa, dell’andatura e dell’equilibrio, sintomi comuni a numerose malattie neuromuscolari. Ora intendiamo esplorare il potenziale terapeutico di questi fattori, ripristinandoli nei muscoli con sinapsi alterate per valutarne gli effetti sulla rigenerazione neuromuscolare. Inoltre, stiamo studiando i meccanismi alla base di queste alterazioni, con l’obiettivo di sviluppare nuove strategie terapeutiche mirate alle malattie neuromuscolari.
Durata del progetto: 2025-2026
Costo del progetto: CHF 196'944
Bio-fabbricazione di un modello di muscolo umano per lo studio delle alterazioni del microambiente muscolare nelle distrofie
La fibrosi muscolare è una caratteristica comune delle malattie muscolari genetiche e delle alterazioni legate all’invecchiamento. Inoltre, rappresenta un ostacolo significativo all’efficacia delle terapie mirate a rallentare la progressione del danno muscolare. Un aspetto spesso sottovalutato è l’influenza del sistema vascolare: in condizioni di fibrosi, i capillari che normalmente riforniscono le fibre muscolari perdono la loro funzionalità. In questo progetto, il mio obiettivo è indagare i meccanismi alla base del danno vascolare e della conseguente perdita di funzione muscolare. Per farlo, utilizzo un modello in microscala di muscolo umano vascolarizzato, progettato per riprodurre l’ambiente fibrotico tipico della distrofia muscolare di Duchenne. Questo modello consente di analizzare con precisione aspetti chiave della fibrosi, come la compromissione della permeabilità vascolare e l’accumulo di cellule infiammatorie. L’obiettivo finale della ricerca è sviluppare approcci terapeutici in grado di proteggere il sistema vascolare e, di conseguenza, rallentare la progressione della fibrosi muscolare.
Durata del progetto: 2025-2027
Costo del progetto: CHF 185'000
Proprietà funzionali e firma epigenetica delle cellule staminali muscolari umane
Le cellule staminali muscolari (MuSCs) sono un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento di alcune malattie che colpiscono il muscolo scheletrico. Tuttavia, la loro amplificazione in vitro, passo necessario per una possibile applicazione clinica, ne riduce notevolmente il potenziale rigenerativo. Abbiamo dimostrato che le MuSC umane, generate in vitro, mantengono un elevato potenziale rigenerativo dopo il trapianto. Inoltre, abbiamo recentemente identificato due stati in questa popolazione di MuSC umane, distinti dall'espressione del fattore di trascrizione Pax7. Le MuSC con un alto livello di espressione di Pax7 sono in uno stato di quiescenza più profondo e con un maggiore potenziale rigenerativo.
In questo progetto ci proponiamo di analizzare, con tecniche specifiche, le regioni genetiche più inclini all'attivazione e all'espressione genica nelle MuSC umane, sperando di rivelare importanti processi che avvengono durante la transizione da MuSC quiescenti a MuSC attivate e che distinguono sottopopolazioni di MuSC con diversi livelli di espressione di Pax7. Questi risultati apriranno importanti prospettive per intervenire nella regolazione mirata delle MuSC umane e consentirne il potenziale utilizzo nel trattamento delle malattie muscolari.
Durata del progetto: 2024-2026
Costo del progetto: CHF 183'900
Interazione tra MBNL1 e sequenze ripetute di RNA: nuove prospettive terapeutiche per la distrofia miotonica di tipo 1
La distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) è una delle forme più comuni di distrofia muscolare e ha origine da un'interazione anomala tra la proteina MBNL1 e specifiche sequenze ripetute di RNA. Questa interazione porta alla formazione di aggregati anomali nel nucleo cellulare, impedendo a MBNL1 di svolgere la sua funzione principale: la regolazione dell’RNA. Di conseguenza, si verificano alterazioni nei processi cellulari che portano a disfunzioni muscolari. Il laboratorio Sinnreich ha identificato una molecola promettente capace di dissociare parzialmente questa interazione, correggendo alcune anomalie e migliorando i sintomi muscolari in un modello animale. Per comprendere meglio il suo meccanismo d'azione, due gruppi di ricerca stanno collaborando per analizzare l'interazione tra MBNL1 e RNA, decifrare i processi che portano alla formazione degli aggregati patologici e valutare come questa molecola sia in grado di dissolverli. Queste conoscenze potrebbero aprire la strada a nuovi approcci terapeutici mirati non solo per la DM1, ma anche per altre malattie con meccanismi simili.
Durata del progetto: 2025-2026
Costo del progetto: CHF 123'430
Progressione della malattia e aderenza agli standard terapeutici nella coorte svizzera delle distrofinopatie
Questo progetto analizza i dati della coorte di pazienti con distrofinopatie registrati nel Registro Svizzero delle Malattie Neuromuscolari, con l’obiettivo di valutare l’impatto dei nuovi trattamenti su patologie come la distrofia muscolare di Duchenne e di Becker (DMD e BMD). Lo studio esamina diversi aspetti della malattia, tra cui la sua gravità (Duchenne, forma intermedia, Becker) e la progressione sotto diversi aspetti (motorio, cardiaco, respiratorio, gastrointestinale e osseo). Inoltre, analizza l’aderenza agli attuali standard di cura, come l’uso di steroidi e l’introduzione dell’assistenza respiratoria, oltre a valutare eventuali disparità regionali nell’accesso alle cure. Alla vigilia dell’introduzione di nuove terapie modificanti la malattia DMT (che hanno mostrato effetti promettenti sul mantenimento della funzione fisica) questo studio si propone di confrontare gli approcci terapeutici attuali con i dati reali dei pazienti trattati con DMT. I risultati forniranno informazioni essenziali per ottimizzare le strategie di gestione e le future opzioni terapeutiche.
Durata del progetto: 2025-2027
Costo del progetto: CHF 202'722
Analisi dei biomarcatori immunologici nel liquido cerebrospinale nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Questo progetto ha l’obiettivo di identificare biomarcatori specifici della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) per migliorare la diagnosi precoce, il monitoraggio della malattia e l’ottimizzazione delle strategie terapeutiche. L’identificazione di questi biomarcatori potrebbe accelerare la diagnosi, affinare le terapie e offrire una previsione più accurata dell’evoluzione della SLA. A tal fine, confrontiamo i profili dei biomarcatori nei pazienti affetti da SLA con quelli di persone colpite da altre malattie neurodegenerative, tra cui Alzheimer, tauopatie primarie e malattie a corpi di Lewy, oltre che con soggetti anziani sani. Analizziamo inoltre come questi biomarcatori variano nelle diverse fasi della malattia ed esploriamo le possibili correlazioni tra stile di vita, biomarcatori e progressione della SLA, grazie ai dati del registro dedicato. Lo studio coinvolge 110 partecipanti, di cui 35 affetti da SLA. I campioni di sangue e di liquido cerebrospinale vengono analizzati con un immuno-dosaggio ultrasensibile, in grado di misurare oltre 120 biomarcatori associati alla neurodegenerazione e all’infiammazione. Questo progetto potrebbe portare a progressi fondamentali nella diagnosi e nelle opzioni terapeutiche per la SLA, contribuendo a migliorare la gestione della malattia e la qualità di vita dei pazienti.
Durata del progetto: 2025
Costo del progetto: CHF 33'000