Projets de recherche en cours
Les protéines non structurées comme cibles thérapeutiques pour les maladies neuromusculaires
Ce projet porte sur l'interaction complexe entre la génétique, le dysfonctionnement cellulaire et la manifestation clinique de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les mutations associées à la SLA induisent la formation de condensats cytoplasmiques par un processus appelé "séparation de phase liquide-liquide" (LLPS), que nous tenterons de perturber en concevant des peptides spéciaux et de petites molécules qui interfèrent avec les interactions protéiques spécifiques impliquées dans la séparation de phase, dans le but d'empêcher la formation de ces amas toxiques. Les résultats contribueront à faire progresser notre compréhension de la SLA et ouvriront potentiellement la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour en atténuer l'impact.
Durée du projet: 2024-2025
Coûts du projet: CHF 140'000
De nouveaux facteurs pour la stabilisation des synapses neuromusculaires
La synapse neuromusculaire joue un rôle essentiel dans la contraction musculaire et, par conséquent, dans la santé des muscles squelettiques. Dans de nombreuses maladies neuromusculaires, cette connexion est altérée, affectant principalement les muscles à contraction rapide.
Nos recherches ont révélé que les synapses neuromusculaires produisent des facteurs distincts selon qu'elles se trouvent dans des muscles à contraction lente ou rapide. Il est particulièrement frappant de constater que ces facteurs sont régulés à la baisse en cas de lésion de l’innervation musculaire dans les muscles à contraction rapide, un phénomène caractéristique de nombreuses maladies neuromusculaires. Dans des modèles murins, nous avons démontré qu’une réduction de ces facteurs dans les muscles suffisait à induire des altérations de la synapse neuromusculaire et des fibres musculaires à contraction rapide. Ces changements se traduisent par des déficits en force de préhension, en démarche et en équilibre, comme observé dans de nombreuses pathologies neuromusculaires.
Nous souhaitons désormais explorer le potentiel thérapeutique de ces facteurs en les restaurant dans les muscles dont la synapse est altérée, afin d’évaluer leurs effets sur la régénération neuromusculaire. Par ailleurs, nous cherchons à élucider les mécanismes sous-jacents pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les maladies neuromusculaires.
Durée du projet: 2025-2026
Coûts du projet: CHF 196'944
Biofabrication d’un modèle de muscle humain pour l’étude des altérations du microenvironnement musculaire dans les dystrophies
La fibrose musculaire est une caractéristique commune aux maladies musculaires génétiques et aux altérations musculaires liées à l'âge. Elle constitue également un obstacle à l’efficacité des thérapies visant à ralentir la progression des lésions musculaires. L’influence du système vasculaire est souvent sous-estimée : en cas de fibrose, les capillaires qui alimentent normalement les fibres musculaires perdent leur fonction. Dans ce projet, mon objectif est d’examiner les mécanismes à l’origine des lésions vasculaires et de la perte de fonction musculaire. Pour ce faire, j’utilise un modèle à micro-échelle de muscle humain vascularisé, conçu pour reproduire l’environnement fibrotique caractéristique de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ce modèle permet d’analyser avec précision des aspects essentiels de la fibrose, tels que la perturbation de la perméabilité vasculaire et l’accumulation de cellules inflammatoires.
L’objectif ultime de cette recherche est de développer des approches thérapeutiques capables de protéger le système vasculaire et, par conséquent, de ralentir la progression de la fibrose musculaire.
Durée du projet: 2025-2027
Coûts du projet: CHF 185'000
Propriétés fonctionnelles et signature épigénétique des cellules souches musculaires humaines
Les cellules souches musculaires (MuSC) sont une cible thérapeutique prometteuse pour traiter certaines maladies touchant le muscle squelettique. Cependant, leur amplification in vitro, étape nécessaire pour une possible application clinique, réduit considérablement leur potentiel de régénération. Nous avons montré que les MuSC humaines, générées in vitro, conservent un fort potentiel de régénération après transplantation. De plus, nous avons récemment identifié deux états dans cette population de MuSC humaines, distingués par l'expression du facteur de transcription Pax7. Les MuSC avec un niveau d’expression élevée de Pax7 sont dans un état plus profond de quiescence et avec un potentiel régénératif plus important.
Dans ce projet, nous proposons d'analyser, avec des techniques spécifiques, les régions génétiques les plus enclines à l'activation et à l'expression des gènes des MuSC humaines, espérant ainsi révéler des processus importants qui se produisent pendant la transition des MuSC quiescentes aux MuSC activées, et qui distinguent les sous-populations de MuSC avec différents niveaux d’expression de Pax7. Ces résultats ouvriront des perspectives importantes pour intervenir dans la régulation ciblée des MuSC humaines et permettre leur utilisation éventuelle dans le traitement des maladies musculaires.
Durée du projet: 2024-2026
Coûts du projet: CHF 183'900
Comment MBNL1 se lie aux séquences d’ARN répétées pour améliorer les traitements de la dystrophie myotonique de type 1
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une forme fréquente de dystrophie musculaire. Elle résulte de l’interaction anormale entre la protéine MBNL1 et des séquences répétées d’un ARN spécifique. Cette interaction entraîne la formation d’un agrégat anormal dans le noyau cellulaire, empêchant MBNL1 d’exercer sa fonction principale : le traitement des ARN. En conséquence, des dysfonctionnements cellulaires apparaissent.
Le laboratoire Sinnreich a identifié une molécule prometteuse capable de dissocier partiellement cette interaction. Elle corrige certaines anomalies et améliore les troubles musculaires dans un modèle animal. Pour mieux comprendre son mécanisme d’action, deux équipes de recherche collaborent afin d’analyser les interactions entre MBNL1 et l’ARN, de décrypter la formation de ces agrégats pathologiques et d’évaluer comment cette molécule les dissout. Ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements ciblés pour la DM1 et d’autres maladies similaires.
Durée du projet: 2025-2026
Coûts du projet: CHF 123'430
Caractérisation de l’évolution de la maladie et de l’adhésion aux normes de traitement dans la cohorte suisse des dystrophinopathies
Ce projet analyse la cohorte des dystrophinopathies du registre suisse des maladies neuromusculaires afin de mieux comprendre l’impact des nouveaux traitements sur des pathologies comme la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker (DMD et BMD). L’étude évalue la sévérité de la maladie (Duchenne, intermédiaire, Becker), son évolution (aspects moteurs, cardiaques, respiratoires, gastro-intestinaux et osseux) ainsi que l’adhésion aux normes de soins actuelles, telles que l’utilisation de stéroïdes ou l’instauration d’une assistance respiratoire. Elle examine également les disparités régionales dans la prise en charge des patients.
À l’aube de l’introduction de nouvelles thérapies modifiant l’évolution de la maladie (DMT), qui ont montré des effets prometteurs sur la fonction physique, cette étude vise à comparer les approches thérapeutiques actuelles aux données réelles des patients sous DMT. Ces résultats fourniront des connaissances essentielles pour optimiser la prise en charge et les stratégies thérapeutiques à venir.
Durée du projet: 2025-2027
Coûts du projet: CHF 202'722
Analyse des biomarqueurs immunologiques du liquide céphalo-rachidien dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA)
Ce projet vise à identifier des biomarqueurs spécifiques de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) pour améliorer la détection précoce, le diagnostic et le suivi de la maladie. Ces biomarqueurs pourraient accélérer le diagnostic, affiner les stratégies thérapeutiques et mieux prédire l’évolution de la SLA. Pour cela, nous comparons les profils biomarqueurs de patients atteints de SLA à ceux de patients souffrant d’autres maladies neurodégénératives (Alzheimer, tauopathies primaires, maladies à corps de Lewy) ainsi qu’à ceux de personnes âgées en bonne santé. Nous analysons également les variations de ces biomarqueurs aux différents stades de la SLA et explorons les liens entre mode de vie, biomarqueurs et progression de la maladie à l’aide du registre de la SLA. L’étude inclut 110 participants, dont 35 atteints de SLA. Des échantillons de sang et de liquide céphalo-rachidien sont analysés grâce à un immunodosage ultra-sensible capable de mesurer plus de 120 biomarqueurs liés à la neurodégénérescence et à l’inflammation. Ce projet pourrait apporter des avancées cruciales pour améliorer le diagnostic et les options thérapeutiques de la SLA..
Durée du projet : 2025
Coûts du projet : CHF 33'000